Departmental Bulletin Paper スルホニウム化合物の物理化学的性質に基づいた抗アレルギー薬の開発
Development of Anti-allergic Drugs Using the Physicochemical Properties of a Sulfonium Compound

多田, 幸雄  ,  タダ, ユキオ  ,  Yukio, TADA

Description
I 型アレルギー反応は、肥満細胞に結合しているIgE に抗原が結合することで、細胞内顆粒に貯蔵されている各種ケミカルメディエーターが放出されることにより惹起される。既存の抗アレルギー薬は、メディエーター遊離抑制薬および、ヒスタミンH1 拮抗薬、トロンボキサン阻害薬、ロイコトリエン拮抗薬であった。そこで、I 型アレルギー反応の原因である IgE の作用を特異的に阻害できればアレルギー疾患の根本的な治療に繋がると考え、従来のメカニズムとは異なる新しい抗アレルギー薬の開発を目指した。メチル基転移反応がアレルギー反応に関わっているのではないかという考えに基づき、生体内メチル基供与体であるS-adenosylmethionine はsulfonium 化合物であることと、S-methylmethionine(methylmethionine sulfonium chloride) がモルモットの抗体産生を増強することから、これをシード化合物とした。次いで、sulfonium 化合物の種々の物理化学的性質と抗アレルギー作用および急性毒性との構造活性相関解析による、論理的な分子設計を実施した。その結果、抗アレルギー薬: Suplatast Tosilate として認可されたsulfonium 化合物54b を創製することができた。
Type I allergic reactions are caused by various chemical mediators released from mast cell by combining antigens and IgEantibodies. The existing anti-allergic drugs are mediator suppressants, histamine H1 antagonists, thromboxane inhibitors, andleukotriene antagonists. However, drugs that specifically inhibit IgE activity are expected to be efficacious for the treatment of type Iallergic diseases. We sought to develop a new anti-allergy drug that functions outside the conventional mechanism.Methylmethionine sulfonium chloride (S-methylmethionine) was selected as a seed compound, because it reinforces guinea pigantibody production and may affect allergic reactions. We analyzed the structure-activity relationship between physical chemicalproperties and sulfonium compound-induced anti-allergic action or toxicity for rational molecular drug design. Based on these efforts,we identified sulfonium compound 54b, which was launched as Suplatast Tosilate.
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