Departmental Bulletin Paper 緑内障治療薬の探索と薬理学的検討
Screening and pharmacological research for anti-glaucoma drugs

葛西, 洋芳  ,  原, 英彰  ,  カサイ, ヒロヨシ  ,  ハラ, ヒデアキ  ,  Hiroyoshi, KASAI  ,  Hideaki, HARA

緑内障は、自覚症状がなく視力が徐々に低下し、失明に至る危険性の高い慢性疾患の一つである。緑内障発症の原因の一つは眼圧が亢進し、眼底部にある視神経が物理的障害を受けて、視力が低下すると考えられている。そのため、眼圧を下げることが緑内障治療の第一選択肢となる。眼圧は房水の産生量と流出量のバランスで制御されており、線維柱帯細胞の収縮弛緩の変化でこのバランスが調節されている。仮に房水流出量が減少すれば、眼圧は徐々に高まり、緑内障の発症危険率が高まる。現在のところ、主経路からの房水流出を促進させる薬剤が少なく、新しい作用機序を有する治療薬の開発、販売が望まれている。本研究では、主経路からの房水流出促進を評価するためブタ由来線維柱帯細胞を用いた3次元コラーゲンゲル培養方法をin vitro で簡便に評価する方法を構築し、多数の薬剤を評価した結果、cyclin 依存性kinase(CDK)阻害薬であるroscovtine が強いコラーゲンゲル収縮抑制作用を示した。Roscovitine にはR 体とS 体の2 つの異性体が存在するため、両異性体をウサギに点眼した後の眼圧下降作用を検討したところ、いずれも眼圧下降作用を示した。さらに培養神経節細胞を用いたストレス負荷試験でroscovitine 両異性体の抗ストレス作用を検討したところ、S 体の異性体のみに保護作用が認められた。
Glaucoma comprises group of eye diseases that gradually diminish eyesight, often without warning or symptoms. Loss ofvision results from optic nerve damage, which was once attributed primarily to high intraocular pressure (IOP). Therefore, loweringIOP is the first choice for glaucoma therapy. The IOP is regulated by a balance between aqueous inflow and outflow, and ismodulated by changes in the contractile state of the TM. If aqueous outflow decreases, IOP may gradually increase, resulting inhypertensive glaucoma. At present, only a limited number of agents that have the capability of modulating outflow through theconventional route are available. Identification of new and improved agents that can improve outflow is therefore important.We developed a 3-D collagen gel assay using primary porcine trabecular meshwork (pTM) cells and evaluated the inhibitory effectsof various agents on the contractility of collagen gel. Roscovitine, a cell cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitor, strongly inducedrelaxation of pTM cells. Additionally, we investigated the effects of both the R- and S-isomer on the IOP of rabbits and on the deathof cultured retinal ganglion cells. In the in vivo rabbit experiment, instillation of both isomers significantly lowered the IOP. In the invitro cell experiment, the S-isomer alone inhibited tunicamycin- and glucose deprivation-induced cell damage.

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