Presentation 炭素線とGemcitabineとの併用による高率的膵癌幹細胞殺傷及び移植腫瘍抑制効果

崔, 星  ,  山田, 滋  ,  鎌田, 正  ,  白井, 敏之

2015-06-19
Description
背景と目的:局所進行膵癌の一般放射線と化学療法では2年生存率がわずか4-25%であるのに対し、近年、放医研では重粒子線による術前照射やGemcitabineとの併用治療では50%前後と極めて良好な治療成績が得られている。本研究では臨床における炭素線とGemcitabineとの併用による高い治癒率の分子機構について、膵癌幹細胞に着目しin vitro、 in vivoにて調べる。方法:ヒト膵癌細胞株から超高速セルソーターを用いて癌幹細胞を同定・分離し、これら癌幹細胞に対して、炭素線とGemcitabineとの併用によるcolony、spheroid、腫瘍形成能、DNA損傷や各種細胞死関連遺伝子発現変化及び移植腫瘍増殖抑制の違いについてX線照射のものと比較検討した。結果:CD44+/CD24+、CD44+/ESA+細胞の癌幹細胞性質はcolony、spheroidや腫瘍形成能の違いから確認された。癌幹細胞の割合はX線、炭素線照射単独に比べ、Gemcitabine併用時に著しく上昇したが、colonyとspheroid形成能は顕著に低下した。また、炭素線とGemcitabineとの併用24時間後でX線のものに比べよりサイズが大きくかつ多くのDNA Double Strand Break (DSB)マーカーであるγH2AX fociの残存が認められた。RT PCR Array解析では、apoptosisやautophagy関連遺伝子Bax, Cytochrome c、LC3、p62などの発現をより増強させる一方、多能性維持因子Sox-2, Nanog-1発現を著しく抑制した。移植腫瘍の照射1ヶ月後の病理所見では、炭素線25Gy単独照射に比べGemcitabine併用時の腫瘍細胞の繊維化、空洞化、壊死がより顕著であり、X線60Gy照射に比べより強い腫瘍増殖抑制や高い治癒率が認められた。結論:炭素線とGemcitabineとの併用は炭素線単独やX線との併用に比べ、より強いDNA損傷を与え、高率的に膵癌幹細胞殺傷し、より高い腫瘍治癒効果が認められ、比較的良い臨床治療成績を上げていることを裏付けるような重要な分子メカニズムの一つである考えられる。
第46回日本膵臓学会

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