Presentation LOX-1を創薬標的としたプロアントシアニジン誘導体の開発

水野, 美麗  ,  小森, 公陽  ,  根本, 徳子  ,  中西, 郁夫  ,  松林, 智子  ,  小田中, 友紀  ,  松本, 謙一郎  ,  福原, 潔

2015-03-27
Description
【目的】近年、我が国では生活習慣病の罹患者数増加が問題となっており、動脈硬化が発症の引き金となる。動脈硬化の発症要因の一つに酸化LDLがあげられ、血管内皮細胞の酸化LDL受容体(LOX1)に結合することで機能的変化を引き起こすことが報告されている。カテキンが重合したプロアントシアニジンは、LOX1への酸化LDLの結合を阻害し、重合度が高くなるほどその作用は強力である。本研究では、脳血管系疾患の予防薬の開発を目的として、重合度が低く血液脳関門への透過性が高いプロアントシアニジン誘導体の合成に着手した。【方法】酸化LDLはLOX1のレクチン様ドメインに結合する。我々が開発した平面型カテキン誘導体は強力なグルコシダーゼ阻害作用を示すことから、LOX1のレクチン様ドメインに対する強い結合親和性が期待される。そこで、重合度の低いプロアントシアニジンの構成単位であるカテキンを平面型カテキンに変えることで、LOX1 結合阻害活性を増強できると考えた。以上のことをふまえ、カテキン−平面型カテキン誘導体(1)を設計した。【結果・考察】カテキンの水酸基を保護した誘導体と、立体構造を平面に固定化した誘導体を合成した。今後は2種類のカテキン誘導体の縮合反応及び脱保護の方法について検討し、目的化合物を合成する。本化合物は強力な抗酸化活性によりLDLの酸化を抑制するとともに、LOX1への酸化LDL結合阻害作用を強力に抑制することで、脳心血管系疾患の予防及び治療効果を示すことが期待される。
日本薬学会第135年会

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