Journal Article Haemophilus Influenzae菌による髄膜炎発症機序の解析

宮﨑, 修一

63 ( 1 )  , pp.25 - 30 , 2016-03 , 東邦大学医学会
ISSN:00408670
Description
最終講義
インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)の付着・侵入した上皮細胞(cell-bound organism:CBO)が剥離して気管に入り,宿主の防御メカニズムから逃れて下気道に定着することで感染が引き起こされると考え「CBOによる気管支肺炎モデル」を樹立した.この気管支肺炎が髄膜炎に至るには,原因病原体が脳脊髄関門(blood-brain barrier:BBB)を通過する必要があるため,次に,病原体のBBB通過メカニズム解明を目指した.そこで,髄膜炎モデルマウスの血中サイトカインであるtumor necrosis factor alpha(TNFα),interleukin(IL)-1β,IL-6量を測定したところ,マウスが死亡し始める時期とTNFαが上昇する時期が一致していた.また,human brain microvascular endothelial cell(HBMEC)を用いて解析した結果,TNFα前処理した単層培養細胞を通過するCBO数はIL-1βやIL-6で前処理した場合より有意に多いことが明らかとなった.ここで,TNFα処理HBMECの膜構成蛋白質で抽出量が無処理群に比べ1.5倍以上増減した41種類の中から細胞と細胞の接着に関与しているとされるzyxinに着目した.Zyxin遺伝子欠損マウスを用いると,髄膜炎発症率が野生型に比べ有意に高くなった.一方,野生型やzyxin遺伝子欠損マウスにCBOを静脈内接種するだけでは髄膜炎発症を認めなかった.これらのことから髄膜炎発症には,原発巣で産生されたTNFαが血流を介してBBBに到達することが重要であり,その結果TNFαの働きでzyxinが減少しBBB通過が容易になることで髄膜炎の発症に至ることが判明した.First, a murine model of bronchopneumonia utilizing intranasal instillation of Haemophilus influenzae (H. influenzae) as a cell-bound organism (CBO) was established. Then, meningitis due to H. influenzae type b was established, and levels of tumor necrosis factor alpha (TNFα), interleukin (IL)-1β, and IL-6 in sera collected from mice with meningitis were assayed. The commencing time of mice that died from meningitis was associated with the increasing time of TNFα in murine sera. Analysis of membranous extract from a TNFα―treated human brain microvascular endothelial cell monolayer revealed 41 differentially expressed proteins. Zyxin, which is thought to be essential for tight cell―cell junctions, decreased by 1.8 fold. Intranasal instillation of CBOs in zyxin-deficient mice resulted in a significantly higher mortality rate as compared with wild-type mice. Finally, TNFα produced respiratory infection as the primary infection reached the blood-brain barrier (BBB) and reduced zyxin levels in BBB cell membranes.
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