学位論文 顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)の神経保護効果

西尾, 里志

pp.1 - 21 , 2012-03-25
内容記述
本研究は中枢神経疾患の新治療法開発の基礎研究として実施した。顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)は脳梗塞・脊髄損傷に対し国内外での治験が報告されているが、犬の中枢神経障害の治療効果及び難治性癲癇の抗癲癇効果の研究報告は皆無である。本研究では、G-CSFを犬の中枢神経障害の自然発症例と難治性癲癇モデルマウス(ELマウス)に投与しその効果を検討した。犬の中枢神経障害の症例はMRI検査で重度の脊髄浮腫を確認した6例(脳脊髄炎3例、脊髄梗塞1例、椎間板ヘルニア2例)に対し実施した。犬への投薬量はG-CSF5μg/kg/day SCもしくは10μg/kg/day SC5日間投与を行った。犬の6例は全頭歩行回復した。脊髄炎3症例はMRI検査上顕著な改善を示した。G-CSFに起因する有害事象の発生はみられなかった。犬の脊髄の炎症浮腫に対しては、G-CSF治療は効果的であり安全であると考えられた。抗癲癇効果はELマウス23頭に対し実施した。ELマウス18頭に対しG-CSF50μg/kg/day IP5日間投与を行った。投与開始後2日目より痙攣抑制効果を認め7日目に12頭で全般発作は消失していた。14日目に全頭で痙攣発作を確認した。ELマウスの抗癲癇効果は確認したが抗癲癇原性効果は得られなかった。G-CSFの想定される薬理作用のうち炎症性サイトカイン(インターロイキン(IL)・1β 、TNF-α等)の収束効果及びG-CSFが誘導する血管内皮前駆細胞(EPC)等骨髄幹細胞による損傷組織修復効果の確認は今後の研究課題とする。脳脊髄炎・脊髄損傷・脳梗塞等の急性中枢神経疾患の病態悪化は、炎症性サイトカインの神経細胞毒性による浮腫・炎症・壊死といった過剰な生体反応が惹起されることにより重篤化する。癲癇の病態悪化も、海馬領域でのIL-1β による神経細胞毒性による発作の全般化が指摘され、痙攣重積発作では激しい脳浮腫を形成し死に至る危険がある。中枢神経疾患においてもG-CSFは急性期の炎症性サイトカイン収束効果やEPC等骨髄幹細胞を末梢血中に誘導することにより、中枢神経の損傷組織に移行し血管新生及び血管発生を活性化することにより中枢神経保護や神経再生に関与していると考え得る。今後投与時期、投与薬用量、投与期間を検討していくことで更なる効果を確認できる可能性がある。G-CSFは既存の薬剤であることから、早期の中枢神経治療法の開発が期待される薬剤である。
This study was done as the basic study for making the new treatment of the disease of central-nervous system (CNS). The neuroprotective effects by granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) had been reported in cerebral infarction and spinal cord injury. However, there are not reported the effects by G-CSF in the disease of the dog's CNS and in the intractable epilepsy. So this study was examined the effects by G-CSF in the dogs that had got the spontaneous disease of CNS, and this study was examined the effects by G-CSF in the intractable epilepsy model mouse (ELmouse). The G-CSF group of the dogs (n=6: encephalomyelitis n=3, spinal cord infarction n=1, Intervertebra disk disease n=2) was diagnosed by clinical sign & MRI. The group was injected G-CSF for 5days(5μg/kg/day SC or 10μg/kg/day SC). This group was examined the safety and the neuroprotective effects by G-CSF. In the exam for epilepsy, the G-CSF group (n=18) of the ELmouse was injected G-CSF for 5days (50μg/kg/day IP). This group was examined the effect by G-CSF in anti-epilepsy or anti-epileptogenesis. There was not appeared the adverse event by the injection of the G-CSF. There was greater improvement in neurologic function in the G-CSF group of the dogs. In the walking function, the all dogs could be recovered the walking. The neuroprotective effects of G-CSF were checked by the MRI. The neuroprotective effects by G-CSF improved the spinal long cord lesion and disappeared spinal cord edema and myelitis on the MRI. In the exam for epilepsy, all of the G-CSF group had improved the attack. At the 7days after the first injection, EL mice were separated at the four groups. The group of the disappeared epilepsy (n=12), the group of the middle degree (n=3) , the group of the weak degree (n=3) and the group of the same level as control(control n=3). But at the 14days, all of the EL mouse reappeared the attack of epilepsy at the same level as control (n=21). There was greater effect in anti-epilepsy. There was no effect in anti-epileptogenesis in this study. This study suggested that the G-CSF has the neuroprotective effects and the anti-epilepsy effects.
首都大学東京, 2012-03-25, 修士(学術)
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