紀要論文 吸収性が懸念された新薬候補化合物の臨床第Ⅰ相試験における動態解析と in vitro 透過性試験データおよび前臨床試験データとの照合
A pharmacokinetic analysis of new drug candidates which showed poor absorption in the clinical phase I study, and collation with in vitro membrane permeability data and preclinical study data
伊賀, 勝美
IGA, Katsumi

内容記述
 臨床第Ⅰ相試験の途中で低吸収ならびに吸収の変動の問題が指摘された6化合物について、クリアランス (CL/F) 用量曲線を使った解析および吸収率マトリックス上への配置による解析を行った結果、Caco-2 細胞膜透過性 (in vitro 特性) はヒトでの吸収性と強く相関し、薬物の吸収率のマトリックス上への正確な配置を可能にし、ヒトにおける吸収性の低さとその変動の問題を前臨床段階から予測できることがわかった。 粘膜透過性の低い薬物で溶解度が低い薬物 (クラスⅣあるいはクラスⅡに分類) においては、絶食下投与では吸収性が低く、食後投与で、胆汁分泌に依存した吸収の上昇が見られる確率が高く、これらの特性は胆汁酸との複合体形成能を調べること (in vitro) により、予測できることが示された。 一方、溶解性が高いものの粘膜透過性の低い薬物 (クラスⅢに分類) については Pgp の基質であることが多く、それらの薬物は、不完全吸収を示すだけではなく、吸収に関する変動要因 (二峰性等) を抱えていて、新薬候補の選定においては慎重を期すべきものと位置付けられた。二峰性を示す薬物は稀ではあるが、クラスⅢに分類され、かつ胆汁酸と強く複合体を形成する化合物に見られる可能性が高いことが示された。 また CL/F 用量曲線を用いた線形性解析 (Dmax の概念) は、ヒトにおける薬物の吸収率の把握に有用であることが確認された。ただし CL/F 用量曲線で線形性から上方に外れる場合には不完全吸収に限らず、代謝誘導が起きている場合にも見られ、代謝物の線形性を同時に調べ判断することが重要となることも示された。
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