研究報告書 肝臓特異的O‐結合型糖修飾転移酵素欠損マウスの、果糖摂取による代謝異常への影響

関根, 理  ,  SEKINE, Osamu

2015-06-05
内容記述
科学研究費補助金研究成果報告書
研究種目: 基盤研究(C)
研究期間: 2012~2014
課題番号: 24591350
研究代表者: 関根 理(滋賀医科大学・医学部・助教)
細胞内代謝経路のヘキソサミン経路を介したO-結合型糖修飾(O-GlcNAc)は栄養素により活性化される。 本研究では、果糖過剰摂取による肝臓における細胞内蛋白のO-GlcNAc修飾の調節異常を介した代謝異常への影響に着目した。①マウス系統間での果糖摂取による肝臓でのO-GlcNAc修飾核内蛋白の発現量が、脂肪肝や代謝異常と関連していた。②転移酵素O-GlcNAc transferase(OGT)遺伝子の肝臓特異的ノックアウトモデルマウスは、O-GlcNAc修飾蛋白の発現が減少し、組織学的に肝細胞障害や偽胆管の形成、線維化を著明に認めており、OGTが細胞の恒常性を保つのに重要であると考えられた。
O-GlcNAcylation is characterized by the addition of O-linked β-N-acetylglucosamine to proteins and serves as an intracellular nutrient sensor for modulating cell functions. O-GlcNAc transferase (OGT) is a critical enzyme for O-GlcNAcylation. We found out that protein O-GlcNAcylation and expression of OGT was increased in the liver fed a high-fructose diet compared to a control diet related to elevation of the lipogenesis and metabolic disorders, associating to the susceptibility to high-fructose diet. To examine the physiological role of O-GlcNAcylation in hepatocyte biology, hepatocyte-specific OGT-deleted mice (Ogt-KO) were generated by crossbreeding Ogt-flox mice with Albumin-Cre mice. Ogt-KO showed severe hepatocellular damage, proliferation of bile ducts and fibrosis. Our results suggest that protein O-GlcNAcylation is a key modulator for nutrient-derived metabolism in the liver, and tuning of OGT-mediated protein O-GlcNAcylation is essential to maintain hepatocyte homeostasis.
細胞内代謝経路のヘキソサミン経路を介したO-結合型糖修飾(O-GlcNAc)は栄養素により活性化される。 本研究では、果糖過剰摂取による肝臓における細胞内蛋白のO-GlcNAc修飾の調節異常を介した代謝異常への影響に着目した。①マウス系統間での果糖摂取による肝臓でのO-GlcNAc修飾核内蛋白の発現量が、脂肪肝や代謝異常と関連していた。②転移酵素O-GlcNAc transferase(OGT)遺伝子の肝臓特異的ノックアウトモデルマウスは、O-GlcNAc修飾蛋白の発現が減少し、組織学的に肝細胞障害や偽胆管の形成、線維化を著明に認めており、OGTが細胞の恒常性を保つのに重要であると考えられた。
O-GlcNAcylation is characterized by the addition of O-linked β-N-acetylglucosamine to proteins and serves as an intracellular nutrient sensor for modulating cell functions. O-GlcNAc transferase (OGT) is a critical enzyme for O-GlcNAcylation. We found out that protein O-GlcNAcylation and expression of OGT was increased in the liver fed a high-fructose diet compared to a control diet related to elevation of the lipogenesis and metabolic disorders, associating to the susceptibility to high-fructose diet. To examine the physiological role of O-GlcNAcylation in hepatocyte biology, hepatocyte-specific OGT-deleted mice (Ogt-KO) were generated by crossbreeding Ogt-flox mice with Albumin-Cre mice. Ogt-KO showed severe hepatocellular damage, proliferation of bile ducts and fibrosis. Our results suggest that protein O-GlcNAcylation is a key modulator for nutrient-derived metabolism in the liver, and tuning of OGT-mediated protein O-GlcNAcylation is essential to maintain hepatocyte homeostasis.
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http://repository.shiga-med.ac.jp/dspace//bitstream/10422/12013/1/24591350.pdf

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