Research Paper 疾患特異的iPS細胞を用いたQT延長症候群のメカニズムの解明と治療への応用

服部, 哲久  ,  HATTORI, Tetsuhisa

2015-05-27
Description
科学研究費補助金研究成果報告書
研究種目: 若手研究(B)
研究期間: 2013~2014
課題番号: 25870331
研究代表者: 服部 哲久(滋賀医科大学・医学部・助教)
Long QT syndrome type 7 (LQT-7) is caused by a mutation in the KCNJ2 gene, and characterized by ventricular tachyarrhythmias associated with QT/QU interval prolongation, periodic paralysis and dysmorphic features. We generated induced pluripotent stem cells (iPSCs) from three LQT-7 patients carrying the KCNJ2 different mutations, and analyzed iPSC-derived cardiomyocytes (iPS-CMs).We measured action potentials in single iPS-CMs. There are no significant difference in action potential duration at 50% and 90% repolarization, and maximum diastolic potential between LQT-7 and wild type. In multi-electrode arrays analyses, flecainide reduced ectopic activities in LQT-7-derived cardiomyocytes. In condition with flecainide pre-administration, isoproterenol did not induce arrhythmic events, which suggests that flecainide has prophylactic effect in LQT-7-derived cardiomyocytes. This study suggest that iPS-CM could be a useful model for exploring disease mechanisms and drug screening.
QT延長症候群7型(LQT-7)は、心電図のQT/QU時間延長、周期性四肢麻痺、骨格異常を三徴とした、心室性不整脈の原因となる疾患であり、KCNJ2遺伝子異常が原因である。遺伝子変異の異なるLQT-7患者3名より人工多能性幹(iPS)細胞を樹立し、分化心筋を解析した。単一細胞の活動電位解析では、活動電位持続時間と最大拡張期電位に有意差を認めなかったが、多電極アレイ解析では、LQT-7においてフレカイニドにより不規則な興奮が減少し、イソプロテレノールを投与しても異常な興奮が誘発されず、不整脈予防効果が推測された。本研究により疾患研究や薬剤効果の検討に疾患特異的iPS細胞研究の有用性が示唆された。
Long QT syndrome type 7 (LQT-7) is caused by a mutation in the KCNJ2 gene, and characterized by ventricular tachyarrhythmias associated with QT/QU interval prolongation, periodic paralysis and dysmorphic features. We generated induced pluripotent stem cells (iPSCs) from three LQT-7 patients carrying the KCNJ2 different mutations, and analyzed iPSC-derived cardiomyocytes (iPS-CMs).We measured action potentials in single iPS-CMs. There are no significant difference in action potential duration at 50% and 90% repolarization, and maximum diastolic potential between LQT-7 and wild type. In multi-electrode arrays analyses, flecainide reduced ectopic activities in LQT-7-derived cardiomyocytes. In condition with flecainide pre-administration, isoproterenol did not induce arrhythmic events, which suggests that flecainide has prophylactic effect in LQT-7-derived cardiomyocytes. This study suggest that iPS-CM could be a useful model for exploring disease mechanisms and drug screening.
QT延長症候群7型(LQT-7)は、心電図のQT/QU時間延長、周期性四肢麻痺、骨格異常を三徴とした、心室性不整脈の原因となる疾患であり、KCNJ2遺伝子異常が原因である。遺伝子変異の異なるLQT-7患者3名より人工多能性幹(iPS)細胞を樹立し、分化心筋を解析した。単一細胞の活動電位解析では、活動電位持続時間と最大拡張期電位に有意差を認めなかったが、多電極アレイ解析では、LQT-7においてフレカイニドにより不規則な興奮が減少し、イソプロテレノールを投与しても異常な興奮が誘発されず、不整脈予防効果が推測された。本研究により疾患研究や薬剤効果の検討に疾患特異的iPS細胞研究の有用性が示唆された。
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http://repository.shiga-med.ac.jp/dspace//bitstream/10422/11916/1/25870331.pdf

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