Departmental Bulletin Paper 肝がん細胞株におけるオーロラキナーゼ阻害剤・ソラフェニブ併用療法の解析
Combination treatment of aurora kinase inhibitor and sorafenib on hepatoma cells

大澤, まみ  ,  松田, 康伸  ,  若井, 俊文  ,  廣瀬, 雄己  ,  永橋, 昌幸  ,  坂田, 純  ,  小林, 隆  ,  藤巻, 隼  ,  窪田, 正幸  ,  Osawa, Mami  ,  Matsuda, Yasunobu  ,  Wakai, Toshifumi  ,  Hirose, Yuki  ,  Nagahashi, Masayuki  ,  Sakata, Jun  ,  Kobayashi, Takashi  ,  Fujimaki, Shun  ,  Kubota, Masayuki

12 ( 1 )  , pp.57 - 63 , 2015-09 , 新潟大学医学部保健学科
【目的】肝細胞癌(肝がん)は,化学療法の効果が乏しい予後不良な悪性疾患である。本研究では,新規の分子標的薬オーロラキナーゼ阻害剤の肝がんに対する作用機序を解析した。 【方法】肝がん細胞株HepG2にオーロラキナーゼ阻害剤AZD1152を添加し,細胞シグナルをウエスタン・ブロットで解析した。また分子標的薬ソラフェニブをAZD1152と併用して,アポトーシス誘導率や細胞増殖を観察した。 【結果】AZD1152単剤は,がん細胞の増殖は抑制するものの,細胞殺傷効果は認められなかった。AZD1152添加後のがん細胞では,ストレスキナーゼERKが著明に活性化しており,ERK阻害剤やソラフェニブを併用するとアポトーシス細胞数がAZD1152単剤に比べ約20倍に増加した(p < 0.01)。 【総括】AZD1152は肝がんに対する殺傷効果が極めて弱く,ERK活性化がその原因であることが示唆された。ソラフェニブはERK阻害作用を有しており,有意にオーロラキナーゼ阻害剤の効果を増強した。
Objective: Chemoresistance in hepatocellular carcinoma (HCC) is a critical obstacle for the treatment of the patients with HCC. We addressed whether aurora kinase inhibitor effectively induces the cell death in HCC cells. Methods: Hepatoma HepG2 cells were treated with aurora kinase inhibitor AZD1152 with or without sorafenib for 24-72 hours. Cell signaling was analyzed by Western blotting, cell apoptosis was calculated by annexin V and trypan blue, and cell proliferation was examined by MTT assay. Results: Trypan blue and annexin V assays showed that AZD1152 alone rarely induced cell apoptosis. AZD1152 treatment resulted in the increased level of phosphorylated ERK. Combination treatment with AZD1152 and chemical inhibitor of ERK or sorafenib effectively increased the cell apoptosis in HepG2 cells (p < 0.01). Conclusion: ERK is a critical mediator of drug resistance of AZD1152 in hepatoma cells. Combination treatment with sorafenib and AZD1152 might be an effective tool for treating HCC.

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