研究報告書 遺伝子改変マウスを用いた肝線維化の発症機序の解明と新規治療法の開発

岩佐, 元雄  ,  GABAZZA, Esteban  ,  IWASA, Motoo  ,  Gabazza, Esteban

2015-05-19 , 三重大学
内容記述
アルコール性肝障害は、エタノール自体による肝毒性のみではなく、免疫異常が発症要因となっている。NKT細胞はCD1dを認識する免疫細胞であるが、アルコール性肝障害の病態形成への関与も推定されている。一方、プロテインSは肝で産生されるビタミンK依存性蛋白であるが、凝固阻害の他、アポトーシス抑制作用が注目されている。今回、臨床的・基礎的研究を施行し、急性アルコール性肝障害では、プロテインSの産生亢進、エタノールによる肝細胞のCD1d発現亢進、過剰なプロテインSによるNKT細胞のアポトーシス抑制が相互に作用し病態を形成し、プロテインSの制御がアルコール性肝障害の治療ターゲットとなり得ることを見出した。
This study investigated the role of protein S in acute alcoholic hepatitis. A mouse overexpressing human protein S (hPS-TG) was generated in which acute hepatitis was induced by intraperitoneal injection of ethanol. The levels of serum liver enzymes, liver tissue inflammatory cytokines and the degree of hepatic steatosis were significantly increased in hPS-TG mice treated with ethanol. Cell expansion, activation and inhibition of apoptosis were significantly augmented in natural killer T (NKT) cells from hPS-TG mice. In a co-culture system of hepatocytes and NKT cells, the effects of protein S on ethanol-mediated cell injury were suppressed by a CD1d neutralizing antibody. NKT cells from patients with alcoholic hepatitis had increased levels of protein S and CD1d mRNA. Protein S exacerbates acute alcoholic hepatitis by enhancing the activation of NKT cells, indicating that protein S may be a molecular target for therapy of this disease.
2012年度~2014年度科学研究費補助金(基盤研究(C))研究成果報告書
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